皮肤荧光与糖尿病相关微血管并发症检测

幸存研究人群的基线特征，用荧光光谱仪进行测量包括整个组的平均皮肤自发荧光，如表 1所示。我们研究人群的平均年龄为 66 岁，其中 46% 为男性，中位糖尿病病程相对较短，为 4.0 年（四分位距为 1.5-8.1）。85% 的糖尿病控制良好的研究人群正在节食和/或口服药物；其他 15% 的患者接受了胰岛素或胰岛素/口服药物联合治疗。在 881 名幸存者中，基线时视网膜病变、神经病变和（微）白蛋白尿的患病率分别为 19%、24% 和 24%，导致糖尿病相关微血管并发症患者的总百分比为 50%。

表 2显示了 881 名幸存者的平均基线皮肤自发荧光，这些幸存者被细分为在随访中持续缺席或存在或出现微血管并发症的组。在中位随访 3.1 年期间，61 名患者 (7.0%) 发生了视网膜病变；他们的基线皮肤自发荧光水平与基线时没有或已经有视网膜病变的患者的皮肤自发荧光水平没有区别。然而，与没有这些并发症的患者相比，发生神经病变或（微）白蛋白尿的患者组的皮肤自发荧光更高。随访时，7.5% 的患者诊断出新发神经病变，10.1% 的患者诊断出新发（微）白蛋白尿；12.5% 的人群出现了至少一种微血管并发症。

多项逻辑回归分析表明，皮肤自发荧光是微血管并发症发生发展的强预测因子（OR 2.05 [95% CI 1.51–2.80]，P < 0.001）。皮肤自发荧光与视网膜病变（1.42 [1.01-1.99]，P = 0.042）、神经病变（1.59 [1.15-2.19]，P = 0.005）和（微）白蛋白尿（1.73 [1.28-2.34]，P < 0.001)。校正混杂的风险因素后，基线皮肤自发荧光似乎仍与这些终点的发生显着相关，但视网膜病变除外（1.21 [0.83–1.74]，P = 0.32）（表 3）。在这项多变量分析中，基线时的糖尿病持续时间是视网膜病变发展的唯一重要自变量（1.10 [1.06–1.15]，P < 0.001）。与不吸烟者相比，幸存的吸烟者较少发生神经病变。在未存活组（86 名患者）中，70% 的患者在基线时有微血管并发症；有 23 名未幸存的吸烟者。70% 的未存活吸烟者在基线时已出现微血管并发症，13% 未存活吸烟者在死亡前出现微血管并发症。

用荧光光谱仪进行测量当基线皮肤自发荧光水平被分类为实际可行的皮肤自发荧光水平的亚组时（圆形三分位数中的三类：皮肤自发荧光<2.35 AU，2.35 ≤皮肤自发荧光<3.00 AU，以及皮肤自发荧光≥3.00 AU）；与皮肤自发荧光水平较低的患者相比，皮肤自发荧光≥3.00 AU 类别的患者发生微血管并发症的几率更高（表 4）。

结论—

我们的研究提供了第一个证据，表明皮肤自体荧光是控制良好的 2 型糖尿病患者人群发生微血管并发症的独立预测因素。另外，这也适用于神经病变和（微）白蛋白尿的发展（以及视网膜病变的单变量分析）。这种组织 AGE 积累的非侵入性标志物可能反映了长期血糖和氧化应激的有害影响。米尔沃尔特等人。( 12) 最近表明，皮肤自发荧光是 5 年冠心病和糖尿病死亡率的预测指标。本研究表明，皮肤自发荧光对微血管并发症的发展也具有预测价值，在本研究的分析中，该价值优于许多其他常用的风险预测指标，如糖尿病病程和 A1C，在 2 型糖尿病中. 这一结论适用于按照现行标准治疗的初级保健 2 型糖尿病患者，这是荷兰 2 型糖尿病患者的绝大多数。

DCCT/EDIC（糖尿病干预和并发症流行病学）子研究已经显示了用荧光光谱仪进行测量从皮肤活检获得的皮肤 AGE 水平对 1 型糖尿病患者微血管并发症进展的预测价值（8）。我们的研究人群包括通过无创、快速方法评估皮肤 AGE 水平的 2 型糖尿病患者。另一个区别是 DCCT/EDIC 子研究调查了微血管并发症的发展和进展。有限的随访期；微血管并发症，尤其是视网膜病变的可明确分类的进展率低；引入药物的混杂作用使我们决定将我们的研究限制在评估微血管并发症的发展，而不是解决这些糖尿病并发症的进展。

在视网膜病变中，皮肤自发荧光在多变量分析中没有预后价值。可能的解释是随访时间短，以及与其他并发症相比，发生视网膜病变的患者数量较少。此外，不同器官（视网膜、肾脏和神经元）中微血管损伤的不同病理生理机制可能在结果发生率的差异中起作用。特别是，由于血管内皮生长因子作为增殖的可能介质的不同作用，视网膜病变的病理生物学可能不同于肾脏和神经系统的病理生物学 ( 20 )。

（微）白蛋白尿是糖尿病肾病的早期临床症状；如果不进行治疗，它预示着发生进行性肾损害的高风险，最终可能导致终末期肾病。进行性肾病也与心血管风险大大增加有关。本研究将（微）白蛋白尿定义为微血管并发症的征兆，旨在反映糖尿病肾病的早期阶段。

在预测分析中，未存活的患者被排除在分析之外。这些非幸存者的皮肤自发荧光值显着增加，但他们在基线时微血管并发症的患病率也非常高（70%），因此这不会降低皮肤自发荧光与微血管并发症之间关系的强度。

种族是上述 UKPDS 混杂的微血管疾病发展风险因素之一。由于与本研究中使用的 AGE 读取器原型相关的深色皮肤类型的皮肤自发荧光测量存在局限性，因此必须排除深色皮肤的个体。超过 95% 的参与者是白人；因此，分析中没有考虑种族。AGE 阅读器的进一步发展有望在未来的调查中实现对深色皮肤类型的测量。

卢格斯等人。( 11 ) 之前描述了自发荧光读取器作为组织 AGE 积累标记的其他局限性：自发荧光读取器不会测量非荧光 AGE，并且在相同波长范围内发出荧光的其他组织成分可能是混杂因素。

总之，用荧光光谱仪进行测量，我们的研究证实皮肤自发荧光是一种有用的临床方法，可用于识别有发生任何微血管并发症、神经病变和（微）白蛋白尿风险的 2 型糖尿病患者。需要进行更长时间随访的进一步调查，以评估皮肤自发荧光是否是糖尿病视网膜病变发展的一个因素，并评估皮肤自发荧光与微血管并发症进展的关系。其无创且省时的应用使自发荧光读数器成为一种简单的临床工具，可用于门诊风险评估和监测反映长期血糖压力的组织 AGE 积累的变化。